skip to Main Content

Though  GWAS  is  powerful  to  pinpoint  novel  disease  candidate  genes,  the  importance  of  GWAS  genes  in  vivo  has  been  questionable. Our  findings  in  Hhip+/-mouse  line,  a  suitable  model  to  recapitulate  human  subjects  carrying  the  COPD  risk  allele  at  the  HHIP  (Hedgehog  Interacting  Protein)  locus  (which  have  similar  levels  of  HHIP  reduction),  provided  supporting  evidence  for  the  biological  impacts  of  GWAS  variants.  We  have  demonstrated  association  of  the  COPD  risk  allele  with  reduced  HHIP  expression  through  chromatin  long-range  interactions,  and  an  ~32%  reduction  in  HHIP  mRNA  expression  in  human  COPD  lung  samples.  Moreover,  developmentally  normal  Hhip  heterozygous  mice  (Hhip+/-)  demonstrated  a  ~33%  reduction  of  HHIP  in  lung  tissues  and  demonstrated  increased  susceptibility  to  CS-induced  emphysema,  recapitulating  human  genetic  discoveries  at  the  HHIP  locus.  Hhip+/-micedeveloped  increased  susceptibility  to  age-  and  smoke-induced  emphysema  and  lung  functional  decline,  providing  in  vivo  evidence  that  Hhip  locus  is  associated  with  lung  function  in  both  COPD  patients  and  general  non-smoker  populations.  Furthermore,  Hhip+/-mouse  model  also  provides  a  very  strong  translational  potentiation  for  mechanistic  studies  that  will  lead  to  novel  drugs  that  will  be  tested  in  this  murine  model  and  eventually  to  smokers  carrying  risk  genetic  factors  for  COPD  at  the  HHIP  locus.

Back To Top